Вплив неоад’ювантної хіміотерапії на структурно-функціональний стан пухлинних клітин при вторинно-набряковій формі раку грудної залози

Анотація

Актуальність. Вторинно-набрякова форма раку грудної залози (ВНФ РГЗ) є найбільш агресивним типом РГЗ і відзначається швидкою прогресію, високим рівнем метастазування, значною резистентністю до хіміо- та радіотерапії. ВНФ РГЗ є не просто комбінацією раку та місцевого запалення, але являє собою рідкий феномен, при якому первинним є розвиток пухлини, а процеси набряку та запалення виникають внаслідок блокади лімфовідтоку при утворенні емболів з пухлинних клітин (ПК), які мають підвищений рівень Е-кадгерину, властивості поліплоїдних клітин та проявляють ознаки стовбурових клітин. Для терапії ВНФ РГЗ застосовують методи тримодальної терапії, основними складовими яких є неоад’ювантна системна хіміотерапія, хірургічне втручання та ад’ювантна радіаційна терапія. Однак, результати лікування залишаються незадовільними, можливо, внаслідок того, що не враховуються особливості ВНФ, роль стовбурових клітин та факторів запалення. У зв’язку з цим необхідні подальші дослідження у різних галузях онкології, молекулярної біології, імунології, генетики, морфології, зокрема електронної мікроскопії, що є важливим напрямком для встановлення характеристик як самих пухлинних клітин, так і елементів оточуючого їх середовища.

Мета роботи. Вивчення особливостей впливу неоад’ювантної поліхіміотерапії на структурно-функціональний стан пухлинних клітин різних молекулярних підтипів при вторинно-набряковій формі раку грудної залози.

Матеріали та методи. Досліджено пухлини 29 хворих на РГЗ без супутнього набряку та 32 хворих на ВНФ РГЗ, в яких до проведення системної неоад’ювантної поліхіміотерапії (ПХТ) імуногістохімічно визначали рецептори до естрогену (ЕR), прогестерону (РR) та до епідермального фактора росту людини 2 (НER2). За рецепторним статусом пухлини розподіляли на 4 групи: 1 – тричі негативні («3-нег»), 2 – НЕR2-позитивні («НЕR2»), 3 – гормонально рецепторні («НR»), 4 – пухлини з ко-експресією гормональних рецепторів та НЕR2 («НR+НЕR2»). Для поліхіміотерапії (ПХТ) застосовували режим (АСх4 – Рх4). Ультраструктуру ПК досліджували за допомогою стандартних методів електронної мікроскопії. В усіх досліджених групах визначали частість випадків з вираженим терапевтичним патоморфозом (ВТПМ), а також частість пухлин з люмінальними та нелюмінальними ознаками після лікування. Одержані дані обчислювали за допомогою непараметричних методів, використовуючи пакет програм для ПК «Biostat» та застосовуючи непараметричний критерій максимально правдоподібної оцінки достовірності для малих добірок (Рмп ).

Результати та їх обговорення. Встановлено, що ПХТ у хворих на РГЗ без супутнього набряку викликає ВТПМ більшості пухлин рецепторних груп «3-нег», «НЕR2» та «НR+НЕR2», у порівнянні з групою «НR», де не спостерігалося жодного випадку ВТПМ. У разі ВНФ РГЗ частість пухлин з вираженим патоморфозом у групах з нелюмінальними підтипами та ко-експресією рецепторів зменшується, причому для підтипу «3-нег» достовірно. Це свідчить про підвищену резистентність пухлин тричі негативного раку. У групі гормонально рецепторних пухлин при ВНФ цей показник достовірно зростає. Аналіз ультраструктури пухлин різних молекулярних підтипів показав, що більшість процесів ураження та супровідних реакцій на дію ПХТ ідентичні для обох форм РГЗ. Так, у відповідь на хіміотерапію спостерігаються різні види клітинної загибелі: некротична, темноклітинна, апоптична; процеси ураження клітинного ядра: наявність двоядерних ПК, клітин з мікроядрами; порушення структури мікросудин: набряк та ущільнення цитоплазми ендотеліоцитів та їх відшарування; активація фагоцитозу та імунних процесів. Тільки для ВНФ притаманна наявність ПК та емболів у капілярних судинах, а також достовірно підвищена частість гігантських поліплоїдних пухлинних клітин. Встановлено також, що після ПХТ у хворих на РГЗ без ознак набряку збереженi пухлинні клітини демонструють переважно люмінальнi ознаки (72,7–100%). Однак при ВНФ РГЗ подібна реакція проявляється лише для гормонально рецепторних підтипів та групи з ко-експресією рецепторів. тоді як для пухлин тричі негативного та НЕR2-позитивного підтипів частість люмінальних ознак нижча, ніж при ненабряковому РГЗ і складає 33,3 та 66,7% відповідно, р ≤ 0,05.

Висновки. Особливостями ВНФ РГЗ на відміну від ненабрякової форми РГЗ є достовірно знижена чутливість тричі негативного раку до хіміотерапії та тенденція до хіміорезистентності молекулярних підтипів з наявністю НЕR2: значуща збереженість у групі тричі негативного раку після ПХТ пухлин з нелюмінальними клітинами, тоді як в інших рецепторних групах більшість пухлин має люмінальні ознаки; вірогідно підвищена після хіміотерапії кількість пухлин з гігантськими поліплоїдними клітинами. Можливо, особливості ВНФ РГЗ пов’язані з наявністю поліплоїдних ПК, стійких до хіміотерапії, а процеси запалення і дія хіміотерапії можуть відігравати певну роль у стимуляції їх утворення.